综述：慢性偏头痛的发病机制和治疗
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关键点
➤ 偏头痛慢性化的病理生理学机制可以被理解为一个阈值问题：某些易感因素与频繁头痛相结合，会降低偏头痛发作阈值，从而增加慢性偏头痛的发生风险。
➤ 慢性偏头痛的治疗选择包括药物性、非药物性和神经调制等方法。
➤ 预防偏头痛慢性化是必不可少的基本措施，而且需要对偏头痛发作进行适当的个性化治疗、早期开始预防用药，并避免过度使用镇痛药。
病理生理学
慢性偏头痛是一种阈值问题
是一种周期性疾病，在头痛发作前不久，患者对于发作触发刺激（诱因）的易感性增加；而在发作间歇状态，其感觉阈值是正常的，且对发作触发刺激的易感性相对较低。这种可能源自边缘系统的动态变化，驱动了可增加患者对发作诱因易感性增加的周期性感觉阈值下降。当该阈值低于一定程度时，某些生理学改变，如应急事件、激素或睡眠节律改变等，就可能导致一次完整的偏头痛发作。
目前认为，偏头痛慢性化的过程可看作是一个阈值问题：诸如肥胖、抑郁和应激性生活事件等一般危险因素，可能会降低患者的头痛产生阈值，进而提高其头痛发作的易感性。此外，增加的头痛发作频率，可缩短患者的发作间歇期，并可能导致其头痛阈值还没有恢复到基线水平，就开始了另一次发作。这一理论的事实依据是，高发作频率本身就是偏头痛慢性化的一个风险因素。
此外，头痛敏化过程也可能增加患者对于偏头痛触发因素的敏感性，并进一步降低其头痛阈值。与发作性偏头痛相比较，慢性偏头痛患者的三叉神经分布区皮肤异常性疼痛更常见，提示后者可能增加偏头痛的慢性化风险。
值得注意的是，高发作频率和疼痛程度是偏头痛患者皮肤异常性疼痛发展的危险因素，因此，其可能促进中枢的疼痛敏化。与接受有效急性期头痛治疗的患者相比较，那些急性期治疗药物使用不足的患者，会有更长和更严重的疼痛感觉；并可能导致其更持久的中枢敏化和偏头痛进展。
病理生理学机制
下行疼痛调制网络功能障碍。慢性偏头痛发展的潜在生理机制还不完全清楚。一个普遍的解释是，对无痛性刺激的反应增强，导致患者下行痛觉调制网络的活动增加、氧化应激反应升高和随后的疼痛调制障碍，而这些都可能进一步降低患者再次发生偏头痛的阈值。但最近的一项基因学研究，没有发现慢性偏头痛与氧化应激相关基因的多形性之间存在关联；而且支持上述解释的实验证据也很少：事实上，重复的三叉神经无痛刺激可导致下行痛觉调制系统所有部分的激活，包括其中脑导水管周围灰质（PAG）。
而且，在偏头痛发作期间，PAG周围或PAG内的神经元活动都会出现增加。因此，偏头痛发作频率的增加，有可能引起PAG内神经元更频繁的激活，并导致最终的氧化应激和下行痛觉调制功能障碍。而且，这种功能障碍可能会反过来增加患者对于可促发偏头痛发作的生理和环境因素的敏感性，进一步降低其偏头痛发作阈值。
三叉神经和自主神经系统功能改变。三叉神经和自主神经系统功能的多种生物标志物可用于鉴别慢性偏头痛的发作间歇状态与发作性偏头痛的发作间期。其中，慢性偏头痛发作间期的降钙素基因相关肽（CGRP）和血管活性肠肽（VIP）水平明显高于其在发作性偏头痛发作期间的水平，提示慢性偏头痛发作间期患者存在三叉神经和脑部自主神经系统活性的改变。
丘脑的中枢敏化作用。丘脑似乎是参与了偏头痛皮肤异常性疼痛发展的另一个大脑结构，并可能因此而导致偏头痛慢性化。慢性偏头痛的预防性治疗药物有很多，如托吡酯，丙戊酸钠和CGRP受体拮抗剂等，由于这些药物都能调节丘脑功能，所以，进一步证实了丘脑在偏头痛慢性化过程中的作用。动物模型研究表明，上述慢性偏头痛预防性治疗药物，可调节丘脑对于三叉神经无痛刺激输入信号的响应，也进一步证实了丘脑的上述作用。
药物相关的中枢敏化。除了频繁暴露于三叉神经系统分布区域疼痛的影响，急性头痛缓解不足和由此产生的急性治疗药物摄入量增加，还可能通过另一种机制造成偏头痛慢性化。有动物实验显示，每日摄入曲坦类药物，可导致中枢性头痛敏化，而且这种敏化程度可以通过皮肤异常性疼痛增加、对皮层扩散抑制的易感性增强，以及静息状态下由功能性MRI评估的脑部网络中断率等指标，来加以评估。因此，频繁摄入急性偏头痛治疗药物本身，也可能导致偏头痛慢性化。
保护性因素。多种保护性因素可以提高偏头痛发作的阈值。其中包括体育锻炼、应激管理、预防性药物应用等。这些因素可能增加偏头痛发作的阈值，从而抵消偏头痛的慢性化过程并预防其发生。
治疗
在慢性偏头痛的诊断确立后，找到合适而有益的治疗就成为新的挑战。而其第一步就是要严格控制诱发因素，尤其是急性治疗药物的过度使用。
急性药物过度使用性慢性偏头痛的最佳治疗方案仍有争论。欧洲神经科学协会指南（EFNS）建议尽早停止急性期药物的过度使用（或逐渐减少其用量），并联合使用预防性偏头痛治疗。而相比之下，有些作者主张，至少对于那些简单的MOH（MOH病程短、急性治疗药物的用量相对较小、精神病症状很少、以及停药后无复发者）患者而言，应首选单独停用急性期治疗药物，并在停药2-3个月后，再决定是否使用预防性治疗。尽管调查慢性偏头痛预防性治疗的独立试验已经表明，有或无MOH的偏头痛患者都可以在没有明显脱瘾治疗的情况下受益于预防性治疗，但上述两个选项之间的选择争论仍在继续。
由于缺少专门比较单纯停用急性期治疗药物、单纯早期预防性治疗，以及停用急性期治疗药物联合早期预防性治疗效果的随机对照试验（RCT），目前还无法针对MOH做出明确的、基于循证依据的推荐建议。
根据2016年发表的、针对现有MOH研究所进行的一项系统回顾所示，与单纯停用急性期治疗药物相比较，目前支持停药或逐渐减量并联合早期预防性治疗方案的证据更多。此外，教育患者了解急性治疗药物过量的不利影响和停用过度使用药物的必要性，对于降低偏头痛复发风险也至关重要。
除了严格控制触发因素以外，慢性偏头痛还有多种治疗选项，包括使用偏头痛预防性药物进行标准的药物治疗、注射A型肉毒毒素，以及有创和无创的神经调制或神经刺激疗法等。
标准的药物治疗
对于发作已经开始的慢性偏头痛患者，单纯使用止痛药或特异性头痛药物是无效的，且应予避免，因为其需要经常性摄入急性治疗药物，并诱发MOH。与之相反，此类患者的治疗应以预防偏头痛的发作为目的。
标准的预防性治疗药物包括β-受体阻滞剂、托吡酯、丙戊酸钠等。所有这些药物预防偏头痛发作的总体效果，均被证明优于安慰剂，但只有少数研究专门评估了其对慢性偏头痛的疗效。
托吡酯是在慢性偏头痛背景下，唯一进行过一个以上RCT的药物。其可以有效减少患者的头痛日数，且耐受性良好：感觉异常和疲劳是其最常见的不良反应。托吡酯还可显著改善患者的各种生活质量指标，并减少偏头痛伴发畏光、畏声和呕吐的频率。
此外，托吡酯已被建议用于预防发作性偏头痛向慢性偏头痛进展，并可能诱导发作性偏头痛和慢性偏头痛的缓解。但在托吡酯干预预防偏头痛发作转化（INTREPID）试验中，托吡酯治疗（每天100毫克，连续26周）没能预防高频发作性偏头痛进展为慢性每日头痛。
另一项开放标签的研究表明，托吡酯联合β受体阻滞剂治疗，可使其他药物难治性偏头痛患者进一步获益，其中也包括难治性慢性偏头痛。相反，一项调查普萘洛尔联用托吡酯治疗慢性偏头痛效果的RCT研究表明，联合治疗并不比托吡酯单用有更多获益。此外，也有研究显示，托吡酯可缓解急性药物过量而没有停用过度药物患者的慢性偏头痛。总之，托吡酯是迄今唯一具有高质量证据，明确表明其对慢性偏头痛安全、有效的口服药物。但考虑到其不良反应，以及慢性偏头痛和抑郁症的高共病率，该药可能不适合伴发抑郁的慢性偏头痛患者。
其他已被单个RCT证实对慢性偏头痛有效的预防性药物包括坎地沙坦、阿米替林、丙戊酸钠、加巴喷丁和替扎尼定等。一些以开放标签研究为主的较小研究也显示，美金刚胺、普加巴林、米那普仑、阿替洛尔、唑尼沙胺等对这类患者有益。此外，一项针对30例慢性每日头痛合并躁郁症患者的小型开放标签研究显示，度洛西汀可以改善受试者的每周头痛日数和抑郁症状。这些药物的作用机制可能是抑制皮层扩散性抑制：长期（而不是短期）使用托吡酯、丙戊酸钠或普萘洛尔等药物，已被证明可是减少大鼠的皮层扩散性抑制。
有些慢性偏头痛患者使用上述口服预防性药物后，没有显示出症状改善。对于这类药物难治性偏头痛，可选用已公认行之有效的其他治疗方法或一些新兴疗法。例如，抗CGRP及其受体抗体就是一种有前途的新兴疗法，尽管其还没有获准用于临床。在已经确立的治疗方法中，A型肉毒毒素注射和神经调制方法，或能为其他方法难治性慢性偏头痛患者提供帮助。
A型肉毒毒素
对有或无MOH慢性偏头痛的疗效。迄今为止，A型肉毒杆菌毒素（BoNT-A）是唯一专门批准用于慢性而不是发作性偏头痛治疗的方法。两个名为评估偏头痛治疗III期研究（PREEMPT）1和2的大型III期RCT显示，按照标准的所谓PREEMPT方案使用BoNT-A，可有效减少有或无急性药物使用过度慢性偏头痛患者的总头痛日数，而且这一结果已在进一步的研究中得到了验证。该PREEMPT方案的具体用法为：使用最小剂量为155 U的BoNT-A，注射在额、颞、枕和颈部肌肉内，每12周一次，并分别在治疗24周和56周时观察治疗效果。此外，一项系统回顾和荟萃分析显示，使用BoNT-A治疗慢性每日头痛和慢性偏头痛，具有轻到中度的获益。后续和标准预防性用药相比较的研究显示，BoNT-A预防慢性偏头痛发展的效果与托吡酯和阿米替林相似。值得注意的是，肉毒毒素对于存在慢性药物过度使用的慢性偏头痛患者也有效，并能减少慢性偏头痛患者和并发抑郁症患者的抑郁症状。但一项RCT显示，肉毒毒素作为没有停用过度使用药物的MOH患者的预防性治疗时，不能减少受试者28天内的头痛日数。
目前还没有肉毒毒素治疗安全性、疗效和耐受性方面的长期数据，但相关研究正在进行中，如慢性偏头痛onabotulinumtoxinA长期疗效开放标签（COMPEL）研究，就是要观察A型肉毒毒素onabotulinumtoxinA，每12周注射一次，连续注射9次时的长期安全性、耐受性和疗效。
最近的研究已经显示出BoNT-A缓解头痛的一些可能机制。鉴于中枢疼痛敏化和外周疼痛刺激被认为是偏头痛慢性化的关键机制，肉毒毒素对于致敏疼痛性传入刺激的影响，尤其值得关注。
有研究证实，肉毒毒素能逆转大鼠感受疼痛的脑膜C纤维的敏化效应，而其作用机理可能是因为BoNT-A被外周疼痛感受器摄取并转运到硬脑膜传入神经内，进而抑制了CGRP的释放。和这一学说相一致，也有研究显示BoNT-A可降低慢性偏头痛患者发作间期的CGRP水平，并缓解头部异常性疼痛，提示其能减少中枢的疼痛敏化。此外，肉毒毒素也能减少大鼠三叉神经节培养细胞的炎症蛋白表达，从而抑制神经源性炎症。这些研究结果表明，肉毒毒素可能有神经肌肉以外的作用机制，进而产生逆转中枢敏化状态的特别效果。
神经调制疗法
虽然慢性头痛的一线治疗是药物疗法，但上述药物缓解头痛的效果有限，且能产生不良反应。而非药物治疗和管理，如生物反馈、运动疗法、认知疗法、应激管理、手法治疗和电刺激技术（所谓的电子疗法），也已被用于慢性偏头痛的治疗，只是评价其疗效、且有良好对照的临床试验还很少。
用于治疗慢性偏头痛的神经调制方法可分为两大类，即：外周神经调制法和中枢神经系统某一部分调制法。前者包括枕大神经（GON）药物阻滞疗法，以及枕神经、眶上神经或迷走神经电刺激治疗等。后者包括经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等。
枕大神经药物阻滞疗法。与更具侵入性的神经刺激技术相比较，GON的患者耐受性相对较好。但其作为慢性偏头痛预防性治疗的有效性还不确定：一项针对发作性和慢性偏头痛患者的双盲RCT显示，活性药物和安慰剂治疗组患者之间的治疗效果无显著性差异；而另一个双盲RCT表明，使用布比卡因进行GON可有效预防慢性偏头痛发作。
枕神经刺激疗法。与药物性GON阻滞疗法相比较，枕神经电刺激（ONS）是常被推荐用于药物难治性慢性偏头痛的更有效治疗，且已在临床上使用了10多年。多个试验已经证实了这种疗法的安全性和有效性，但也有两个观察偏头痛（包括慢性偏头痛）患者使用ONS效果的RCT研究，未能达到其主要终点，即：在治疗12周后，受试者平均每日视觉模拟评分至少减少50%的应答者比例，或每月头痛日数的改变，存在统计学差异。
此外，2015年发表的一项系统回顾和荟萃分析显示，ONS对慢性偏头痛有中度的整体效果。ONS对于其它疗法难治性慢性偏头痛的有效率令人鼓舞，但其严重的长期并发症，如感染、皮肤糜烂，刺激器头部移位和/或破损，以及和刺激器或刺激相关的慢性疼痛等，都是该疗法不容忽视的重要问题。因此，使用ONS前，必须仔细评估其可能的风险与收益。
眶上神经刺激疗法。近年一项针对发作性和慢性偏头痛患者的的研究表明，与假性刺激相比较，眶上神经电刺激（SONS）疗法能显著降低受试者每月的头痛日数。此外，也有研究显示，与ONS单用相比较，侵入性的SONS与ONS联用，可以更有效地预防慢性偏头痛发作。
迷走神经刺激疗法。小型病例系列报告显示，侵入性迷走神经刺激（VNS）技术有显著的头痛缓解作用。目前也已开发了无创经皮VNS（tVNS）的不同设备。一项双盲RCT显示，在耳部使用1赫兹的频率经皮进行迷走神经电刺激，可有效减少慢性偏头痛每28天的头痛日数。此外，一项针对颈部tVNS的开放标签研究发现，该方法可大幅减少发作性和慢性偏头痛的偏头痛发作频率、强度及持续时间。因此，tVNS是频繁出现急性偏头痛发作患者，急性期治疗时一个非常有效的工具，而且对慢性偏头痛也可能是这样。虽然有创和无创VNS都被证明可抑制大鼠的皮质播散性抑制，但其缓解偏头痛的机制仍不完全清楚。
中枢神经调制技术。中枢刺激方法（如TMS和tDCS）对于偏头痛的疗效，还没有经过较大规模的RCT研究。一个涉及11例患者的小型非盲法先导试验显示，采用高频重复性TMS（rTMS）刺激背外侧前额叶皮层（DLPFC），可改善慢性偏头痛患者的发作频率、头痛指数及其急性药物摄入量，而低频rTMS在预防偏头痛发作方面并不比安慰剂更有效。单脉冲TMS只被用于发作性偏头痛急性发作时的治疗，其对慢性偏头痛的可能益处仍不清楚。一项评估tDCS对于偏头痛有效性的研究显示，其对头痛频率的影响和安慰剂之间没有显著性差异。总之，中枢神经刺激方法还没有得到充分研究，以支持其对慢性偏头痛的疗效和治疗建议。
结论与未来展望
➤ 1.慢性偏头痛是一种罕见但可致残的疾病，可产生严重的社会经济后果。
➤ 2.偏头痛慢性化的各种风险因素已经确定，但其病理生理机制仍不清楚。
➤ 3.了解导致偏头痛从发作性低频发作到高频发作，直至最终向慢性偏头痛转化的病理生理机制，是开发新的可用以防止或逆转偏头痛慢性化进程的关键一环。
➤ 4.虽然目前已有多种治疗方案可用，但其疗效仍远远不够，且相关的重要数据仍然缺乏。所以，最重要的是应系统研究发作性偏头痛标准治疗药物，对于偏头痛慢性化的影响。
➤ 5.虽然一些研究支持外周神经刺激方法在慢性偏头痛治疗中的使用，但大多数的神经刺激和神经调制治疗方案，仍需要进一步研究。
➤ 6.在未来几年里，偏头痛相关领域将会出现令人鼓舞的局面，目前的研究范围将会持续扩大，并逐步加深我们对于慢性偏头痛这一复杂综合征的了解。
参考文献：May A,Schulte LH.Chronic migraine: risk factors, mechanisms and treatment.Nature reviews Neurology.2016 Aug ; 12 (8): 455-64
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